CC BY
112УДК: 618.3-06-008.6:616-06-037
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ
Пылаева Н. Ю.\ Шифман Е. М.2, Пылаев А. В.1, Шатов Д. В.1, Казинина А. Н.3
1Кафедра анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи, Зкафедра стоматологии и ортодонтии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И.Вернадского», 295051, Бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия;
2Кафедра анестезиологии и реаниматологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского», 129110, ул. Щепкина 61/2, корпус 1 Москва, Россия;
Для корреспонденции: Пылаева Наталья Юрьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи, Медицинской академии имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», E-mail: [email protected]
For correspondence: Natalia Yu. Pylaeva, PhD, аssociate professor of the department of department of anesthesiology-resuscitaion and emergency medicine, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Pylaeva N. Yu., https://orcid.org/0000-0001-7220-0421 Shifman E. M., https://orcid.org/0000-0002-6113-8498 Pylaev A. V., https://orcid.org/0000-0002-0263-3851 Shatov D. V., https://orcid.org/0000-0003-2248-5400 Kazinina E. N., https://orcid.org/0000-0002-1293-4201
РЕЗЮМЕ
В настоящем обзоре представлены современные данные о возможностях раннего прогнозирования преэклампсии и ее осложнений. Акутуальность указанной проблемы связана с тяжестью течения преэклампсии, последствия которой снижают качество дальнейшей жизни пациенток из-за высокой вероятности возникновения у них заболеваний сердечно-сосудистой, нервной систем, почек. У детей с недостаточным сроком гестации от женщин с преэклампсией регистрируются нарушения физического и психического развития, высокий процент соматических заболеваний. В основу современных предложенных моделей ранней диагностики гипертензивных гестационных нарушений положено представление о двухстадийном патогенезе преэклампсии, который на ранних стадиях обусловлен нарушением плацентации, сопровождающемся биохимическим каскадом и характерными биологически активными веществами. В более поздние сроки механизм гипертензивных наррушений является следствием системной эндотелиопатии и возникающей вследствие этого органной дисфункции, что сопровождается иной биохимической картиной лабораторных изменений.
Приведена сравнительная характеристика диагностического потенциала различных биомаркеров в качестве предикторов гипертензивных нарушений при беременности, их чувствительность и специфичность. Показано отсутствие в настоящее время универсальной панели биомаркеров преэклампсии, а также обоснована целесообразность разработки высокоточных прогностических моделей вероятности жизнеугрожающих осложнений преэклампсии. Проанализирована возможность определения групп риска среди беременных для избирательного подхода к проведению прогностического скрининга ранней и поздней преэклампсии.
Анализ предложенных в данном обзоре работ показал перспективу системного подхода к ранней диагностике преэклампсии и ее осложнений путем объединения изучаемых биомаркеров в группы и сочетании их с инструментальными и клиническими методами обследования.
Ключевые слова: преэклампсия, прогнозирование осложнений преэклампсии, маркеры преэклампсии.
PREDICTION OF PRE-ECLAMPSIA COMPLICATIONS Pylaeva N. Yu.\ Shifman E. M.2, Pylaev A. V.\ Shatov D. V.\ Kazinina E. N.1
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russia
SUMMARY
This review presents current data on the possibilities of early prediction of pre-eclampsia and its complications. The urgency of this problem is related to the severity of pre-eclampsia, the consequences of which reduce the quality of the subsequent life of women due to the high risk of developing obesity, diabetes, coronary heart disease, and stroke. In premature children born to mothers with pre-eclampsia disorders of physical and mental development and high percentage of somatic diseases are recorded. The current proposed models for the early diagnosis of hypertensive gestational disorders are based on the two-stage pathogenesis of preeclampsia, which at early stages is caused by a disorder of placentation, accompanied by a biochemical cascade and characteristic biologically active substances. At a later stage, the mechanism of hypertensive disorders is a consequence of systemic endotheliopathy, resulting from this organ dysfunction, which is accompanied by other biochemical picture of laboratory changes.
The comparative characteristic of the diagnostic potential of various biomarkers, as predictors of
2019, том 22, № 2
hypertensive disorders during pregnancy, their sensitivity and specificity are presented. The absence of a universal panel of pre-eclampsia biomarkers is shown at present, and the feasibility of developing highly accurate predictive models of the probability of life-threatening complications of pre-eclampsia is justified. The possibility of identifying risk groups among pregnant women for a selective approach to the prognostic screening of early and late pre-eclampsia is analyzed.
The analysis of the works proposed in this review showed the prospect of a systematic approach to the early diagnosis of pre-eclampsia and its complications by combining the biomarkers under study into groups and combining them with instrumental and clinical examination methods.
Key words: pre-eclampsia, prediction of pre-eclampsia complications, markers of pre-eclampsia
Преэклампсия: общие положения и место в современном акушерстве
Преэклампсия (ПЭ) относится к числу тяжелых осложнений беременности и родов, возникает в 2-8% беременностей и является одним из основных факторов материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1; 2; 3; 4]. Данный синдром ассоциирован со многими жизнеугрожающими осложнениями, приводящими к развитию заболеваний сердечно-сосудистой, нервной систем, почек. У детей с недостаточным сроком гестации от женщин с ПЭ регистрируются различные нарушения физического и психического развития [5; 6; 7].
Несмотря на то, что признаки ПЭ зачастую не манифестируют до 18-й недели беременности, ее патогенез ассоциирован с более ранней реорганизацией спиралевидных артерий - на 11-12-й неделе беременности. Это дает возможность классифицировать ПЭ в качестве двухстадийного заболевания, в I стадию которого происходят бессимптомные для беременной нарушения плацентации, во 11-ю -проявляются первые признаки стадии системной эндотелиальной дисфункции с органными нарушениями второй половины гестациионного периода. В последние годы публикуются данные, поддерживающие предположение о вероятности существования двух вариантов фенотипа ПЭ, разделяемых по времени проявления первых признаков заболевания: до 34 недель - тогда диагностируется раннее начало, и после 34 недель - в этом случае говорят о позднем дебюте манифестации ПЭ [4; 8].
Обобщая данные литературы, можно представить течение ПЭ как мультифакторного геста-ционного осложнения беременности с ранними и поздними проявлениями, а также предположить возможность ее развития вне связи с гестацион-ными изменениями [9; 10].
Ранние проявления ПЭ, характеризующиеся наиболее тяжелыми проявлениями, типичны для 5-20% ее случаев и сопровождаются задержкой внутриутробного развития плода, нарушением плодово-маточного кровообращения, недостаточным размером плаценты к концу беременности, более высокой вероятностью индуцированных родов и перинатальных осложнений [11]. Возникновение ранней ПЭ ассоциировано с нарушением процессов инвазии трофобласта, недостаточной трансформацией маточных спиральных артерий,
дезадаптацией иммунных процессов, увеличением показателей предикторов эндотелиального повреждения - 1ш8-подобной тирозинкиназы 1 ^Бк-1), фактора роста плаценты (РЮБ) и активацией оксидантных процессов [12; 13].
Развитие ПЭ в более поздние сроки наблюдается в 70-80% всех случаев указанной патологии и зачастую связано с наличием сопутствующих заболеваний у матери (ожирением, метаболическим синдромом, хронической артериальной гипертен-зией, гипергликемией, дислипидемией), в этом случае при допплерометрии имеет место достаточный кровоток в маточных артериях, нормальный вес тела новорожденных, адекватный объем плаценты [9; 11].
Учитывая высокие риски ПЭ для матери и плода, особенно интересным представляется максимально раннее прогнозирование ПЭ, особенно ее форм с тяжелым течением и наличием осложнений [13]. Эта задача наиболее важна при бессимптомном течении ПЭ, внезапно манифестирующем экламптической клиникой без упреждающей симптоматики гипертензии и значимой протеинурии [14]. Поэтому в настоящее время актуальной проблемой представляется разработка современных моделей прогнозирования вероятности тяжелых осложнений ПЭ, позволяющих своевременно выявлять их факторы риска, что, несомненно, приведет к снижению показателей перинатальной и материнской смертности [15].
Прогнозирование ПЭ - что известно об этом сегодня?
Прогнозировать возникновение ПЭ и ее исходы достаточно непросто, поскольку признаки ПЭ зачастую неспецифичны и маскируются другими заболеваниями. В многочисленных работах показана безуспешность поиска универсальных специфических маркеров ПЭ. Учитывая патогенетическую гетерогенность данной патологии, можно полагать, что подобные поиски неоправданны, и внимание нужно сместить на использование «системных подходов» в ранние сроки гестации для создания «многомерных моделей», объединяющих новые перспективные маркеры с уже хорошо зарекомендовавшими себя предикторами ПЭ [16]. Особенно интересными в этом отношении представляются процессы, сопровождающие ранние сроки беременности, касающиеся роли плаценты
и трофобласта в патогенезе ПЭ, а также причины развития гипоксического и ишемического повреждения, ведущие к синтезу факторов повреждения эндотелия матери [13; 17; 18].
Теоретически современная наука готова представить «кандидатуры» веществ, демонстрирующих убедительную чувствительность и специфичность для прогнозирования вероятности развития ПЭ, что, в совокупности с использованием доппле-рографических методов исследования, потенциально способно повысить предикторные свойства биомаркеров для ранеей диагностики ПЭ [18].
Что же в реальной клинической практике -«воз и ныне там»!
I. Критерии, отражающие дисфункцию эндотелия и оксидантный стресс
В настоящее время ведущим патофизиологическим механизмом гипертензивных гестационных расстройств признана системная эндотелиальная дисфункция, в качестве биомаркеров которой способны выступать такие вещества, как эндотелин-1, сосудистые клеточные молекулы адгезии (VCAM), фибронектин, внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM), эйкозаноиды, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), специфический растворимый рецептор-1 тирозинкиназы (sFlt-1), фактор роста плаценты (ФРП), гомоцистеин и некоторые другие [17; 18].
Согласно И.С.Сидоровой и соавт. [19], дисфункция эндотелия матери формируется задолго до клинических признаков ПЭ, причем после родо-разрешения ее признаки могут быть обнаружены в крупных сосудах - через 3 года, а в микроциркуля-торном русле - через 25 лет.
Нельзя сказать, что эндотелиальная дисфункция - это узкоспецифический признак ПЭ. Она характерна для ранней стадии многих соматических заболеваний, таких как сепсис, сахарный диабет, легочная гипертензия, хроническая почечная дисфункция, атеросклероз, артериальная гипертензия, процессы естественного старения на фоне угасания функции яичников [20]. Исследованию патогенеза дисфункции эндотелия, а также прогнозированию ПЭ посредством ее специфических биомаркеров посвящено большое количество научных работ. Потенциальная предикторная способность определена у интерлейкинов, факторов апоптоза и некроза опухолей (TNF), продуктов свободноради-кального окисления липидов, ассиметричного ди-метиларгинина, нейрокинина В, а также у активно изучающихся в настоящее время ангиогенно-анти-ангиогенных факторов роста эндотелия и плаценты - эндоглина и sFlt-1.
1. Факторы sFlt-1, VEGF, PlGF
Важная роль в процессах роста сосудов играют факторы роста эндотелия (VEGF) и плацентарный фактор роста (PlGF), экспрессируемые клетками
децидуального слоя и участвующие в ремодели-ровании спиралевидных артерий, что становится ключевыми механизмами управления пролиферацией, дифференцировкой и дальнейшим функционированием трофобласта. VEGF и PIGF влияют на указанные процессы посредством рецепторов VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2. При этом экспрессия sFlt-1, являющегося антагонистом VEGFR-1 и VEGFR-2, конторолируется в зависимости от степени оксигенации тканей и активируется при моделируемой гипоксии плаценты. Рост содержания sFlt-1 в крови матери с начала II триместра коррелирует с вероятностью развития ПЭ. Важно, что значительное увеличение показателей sFlt-1 и PlGF в течение I триместра более характерно для развития ранней ПЭ, в отличие от ее поздней формы [18]. Поскольку именно ранняя преэклампсия сопровождается значительным количеством жиз-неугрожающих осложнений, указанные изменения могут быть использованы для исследования преди-ктивных качеств ангиогенных биомаркеров.
Однако проведенные исследования показали недостаточную прогностическую надежность исключительно биохимических показателей, характеризующих ангиогенез, что инициировало исследования, изучающие одновременное использование как биомаркеров, так и инструментально-клинических методов. Например, объединение ангиоген-ных маркеров в единый ангиогенный индекс-соотношение sFlt-1/PlGF, фиксирующий их взаимные изменения, представляет лучшую предиктивную ценность при ПЭ, чем изолированное использование маркеров [13].
Уровни sFlt-1, VEGF, PlGF, а также соотношение sFlt-1/PlGF были определены и в моче беременных женщин. При этом уменьшение показателя PlGF у пациенток с факторами риска развития ПЭ выявили еще до клинического проявления ее признаков. По данным I. Buhimschi, определение sFlt-1/PlGF в моче дает возможность с 88%-й чувствительностью и 100%-й специфичностью провести дифференциальную диагностику между тяжелой ПЭ и течением беременности без гипертензивных нарушений. Также авторами отмечено, что отношение log [sFlt-1/PlGF] идентифицирует женщин с тяжелой ПЭ лучше, чем изолированная протеинурия [13; 18; 21]. Полученные данные можно использовать при определении степени эндотелиопатии и вероятности прогрессирования органной дисфункции. Однако встретить исследования, предлагающие надежные способы прогнозирования генерализованного поражения эндотелия и следующих за этим тяжелых осложнений ПЭ, нам встретить не удалось.
2. Фактор некроза опухолей a (TNF-a)
TNF-a, согласно Z.K. Yildirim и соавт., известный в качестве цитокина, действующего при раз-
личных заболеваниях как воспалительного, так и невоспалительного генеза, наряду с его известным сегодня участием в ангиогенезе, ассоциирован с повреждением эндотелия при хронических заболеваниях почек [22]. Интересно, что на фоне ПЭ уровень данного цитокина достоверно уменьшается, что, однако, не раскрывает связи изменения концентрации этого показателя с возможностью развития осложнений ПЭ.
В работах К. 8Ьагша и соавт. [23] с целью ранней диагностики гестационных гипертензивных расстройств было предложено использовать целый комплекс показателей, таких как ТЫБ-а, связанный с беременностью белок плазмы-А (РАРР-А), интерферон гамма (ШБ-у) и свободный хориони-ческий гонадотропин ^-человека ф-ЬСО). Анализ полученных результатов продемонстрировал, что показатели РАРР-А сыворотки матери были значительно ниже у пациенток с гипертензивными нарушениями, чем у женщин с нормотензивным контролем, а свободный ^-ЬСО (р=0,59) оставался высоким, хотя в последнем случае разница не была статистически значимой. Уровни ТЫБ-а и ШБ-у оставались достоверно повышенными у беременных с гипертензией. Объединение результатов значений всех изучаемых предикторов показало их положительное прогностическое значение -51,6% с отрицательным прогностическим значением - 71,4%. Полученные данные авторы объясняют участием изучаемых цитокинов в процессах асептического воспаления в области плацентарной площадки, причем низкий уровень РАРР-А может свидетельствовать о нарушении процессов имплантации.
Данная работа демонстрирует улучшение прогностических возможностей различных предикторов для ранней диагностики гипертензии и ПЭ при их сочетании в единой модели. Этот факт интересно ассоциировать с тем, что в последние годы проявления трудно поддающейся лечению гипертен-зии при беременности, связывают с дисрегуляцией комплемента и тромботической микроангиопатией [24].
3. Гомоцистеин
Предпосылки использования гомоцистеина в качестве предиктора ПЭ связаны с повреждением эндотелиоцитов при повышении уровня этого вещества в крови. При исследовании пациенток с умеренной и тяжелой ПЭ, а также с гестационной гипертензией было обнаружено, что показатели гомоцистеина достоверно повышались только при тяжелом течении ПЭ, в остальных изучаемых группах, таких как гипертензия беременных и средне-тяжелые формы ПЭ, его уровень достоверно не отличался, что ставит под сомнение вероятность использования гомоцистеина в качестве предикто-
ра гипертензивных нарушений при беременности [25].
4. Изменения количества тромбоцитов
В современной литературе достаточно подробно описано участие простациклина и тромбоксана, а также нарушение их баланса в патогенезе чрезмерной активации и агрегации тромбоцитов при ПЭ. Установлено, что при показателях соотношения простациклин/тромбоксан менее 3,0 в сроке 22-26 недель гестации можно с высокой вероятностью предположить развитие ПЭ даже в отсутствие ее клинических признаков [26].
5. Анализ белков и пептидов сыворотки крови
Изменение состава белков сыворотки крови, характерное для беременности, позволило предположить наличие их специфического сочетания при развитии гестационной гипертензии. Объектом исследования стали такие протеины, как а-1-микроглобулин (AMBP), ингибитор активатора плазминогена - SERPINE1, кластерин в-цепи C8 компонента комплемента, а-2-Ш-гликопротеин (AHSG), фибронектин и некоторые другие [27,28]. И хотя, в зависимости от наличия у пациенток ПЭ, уровень изучаемых белков менялся, небольшое число исследований и сложности рутинного определения концентрации указанных белков пока оставляют вопрос об их предикторном потенциале без ответа.
6. Сывороточный эндоглин
Эндоглин (sEng) - проангиогенный белок фактора роста плаценты (PlGF) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). R. Sachan и соавт. исследованы показатели sEng при нормально протекающей беременности, ПЭ и эклампсии после 20 недель, а также дана оценка диагностической точности sEng для прогнозирования ПЭ. При значении уровня sEng >6,26 нг/мл было установлено, что он 100% чувствителен и 100% специфичен для диагностики ПЭ [29].
7. Пресепсин
Данный биомаркер изучался в качестве прогностического фактора ПЭ в связи с влиянием на сосудисто-воспалительный ответ. Несмотря на то, что его показатели однозначно меняются при беременности и гипертензивных гестационных нарушениях, значимой корелляции между его концентрацией и вероятностью развития ПЭ пока определить не удалось [30].
8. P-селектин
Рост уровня Р-селектина в первом триместре беременности, осложняющейся в дальнейшем ПЭ, и опережающий ее клинические проявления, явился причиной изучения прогностических свойств этого вещества для диагностики ПЭ [31,32]. Однако низкая чувствительность Р-селектина, несмотря
на достаточно высокую специфичность, скомпрометировали его предикторный потенциал.
II. Маркеры эндокринной дисфункции плацентарного комплекса.
Активин-А, ингибин-А и плацентарный белок PP-13
Указанные маркеры изучались при гестацион-ной гипертензии и ПЭ в сочетании с пульсацион-ным индексом маточных артерий. Подобная комбинация применения биохимических показателей и инструментальных методов позволила повысить чувствительность теста до 90%, а специфичность -почти до 95% [18; 26].
III. Другие потенциальные биомаркеры
Одними из первых, привлекших внимание
исследователей эндотелиальной дисфункции, учитывая ишемическое повреждение в области плацентарной площадки в качестве одного из механизмов ПЭ, стали показатели процессов свобод-норадикального окисления, в том числе миелопе-роксидаза. Полученные результаты действительно продемонстрировали повышение активности этого фермента при гестационной гипертензии и ПЭ, однако на фоне лечения уровень миелопероксидазы довольно быстро снижался до нормальных цифр, не отражая прогноза в отношении дальнейшего течения ПЭ [33].
Также достаточно перспективным для ранней диагностики ПЭ представлялось использование показателей некоторых провоспалительных ин-терлейкинов, например, интерлейкина-17 (IL-17), причем в совокупности с уровнями ангиогенных факторов sFlt-1 и PlGF, речь о которых шла выше [34]. Исследования проводили у здоровых небеременных женщин, беременных без гипертензивных нарушений и пациенток с ПЭ. Была проанализирована взаимосвязь между концентрацией IL-17, клиническими проявлениями ПЭ и уровнем анги-огенных факторов.
Полученные результаты показали значительное повышение показателей IL-17 в сыворотке крови преэкламптических пациенток по сравнению со здоровыми женщинами с беременностью и без, однако зависимости между уровнями IL-17 и клиническими особенностями пациенток с ПЭ с концентрацией sFlt-1 и PlGF в сыворотке крови обнаружено не было.
Еще одно вещество, напрямую, правда, не отражающее повреждение эндотелия, было исследовано для изучения возможности использования в качестве предиктора ПЭ. Это - N-терминальный натрийуретический пептид B-типа (мозговой на-трийуритический пептид, NT-proBNP). Его концентрация повышается в ответ на изменения гемодинамики, сопровождающие период гестации. Вероятно, дисфункция эндотелия, характерная для ПЭ и нарушающая физиологическую адаптацию
организма к гемодинамическим изменениям, происходящим во время беременности, провоцирует миокард на повышенную продукцию этого специфического маркера, что может быть использовано для диагностики ПЭ [35].
ЫТ-ргоВЫР, обычно используемый при диагностике и прогнозе сердечной недостаточности, показал высокие концентрации при ПЭ по сравнению с пациентками без гипертензивных нарушений. В целом, дизайн исследования предусматривал группу пациенток с ранней и поздней ПЭ, а также группу женщин с нормально протекающей беременностью. Сравнивались соотношения ангиогенных факторов8Б11-1/РЮБ, уровень ЫТ-ргоВЫР и мочевой кислоты. Оказалось, что показатели мочевой кислоты имели все качества, необходимые для предиктора - чувствительность и специфичность по 95% соответственно при обеих формах ПЭ, а соотношение 8Б1М/Р10Б и уровень ЫТ-ргоВЫР проявили эффективность при прогнозировании неблагоприятного исхода с чувствительностью/специфичностью 95/84% и 94/76%. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности применения соотношения ЫТ-ргоВЫР и 8Бк-1/Р10Б в качестве предиктора ПЭ и ее осложнений [35; 36; 37].
Еще один потенциальный предиктор ПЭ - это пролактин (РКХ), участвующий в процессах ангио-генеза при беременности. Определяя уровень РКХ в моче у преэкламптических пациенток, исследователи показали, что его уровень значительно повышается у женщин с ПЭ, кореллируя с ее тяжестью и вероятностью осложнений [38, 39].
IV. Маркеры почечной дисфункции
1. Мочевая кислота - как предиктор ПЭ
Повреждающее почечную функцию действие
мочевой кислоты, являющееся проявлением ухудшения почечной перфузии и часто предшествующее протеинурии [40; 41], привело к появлению термина «мочевой токсин» [42]. В настоящее время опубликованы данные некоторых исследователей о способности кристаллов мочевой кислоты провоцировать реакции воспаления в клетках трофобла-ста, нарушая процессы имплантации и роста плода [43; 44]. Опубликованы результаты исследования 100 пациенток с тяжелой ПЭ, в котором быо определен уровень мочевой кислоты, превышение которого с высокой степенью вероятности прогнозирует прогрессирование ПЭ и развитие ее осложнений [45]. О диагностической ценности исследования мочевой кислоты в оценке вероятности развития жизненно опасных осложнений преэклампсии мы писали в другой нашей работе [46].
2. Зачем изучать пептидный профиль мочи?
Результаты недавних исследований, проводимые с целью поиска новых предикторов ПЭ, показали, что уровень пептидов, влияющих на ангиоге-нез, возможен не только в сыворотке крови, но и в
других биологических жидкостях, таких как моча беременных женщин и даже ликвор [47; 48].
Одно из исследований выявило около 165 пептидов в образцах здоровых беременных группы контроля, 130 - в группе с умеренной ПЭ и 188 - в группе с тяжелой ПЭ [49]. Из множества пептидов, обнаруженных в моче пациенток, 107 пептидов встречались во всех образцах, 137 - характерны для умеренной формы ПЭ, 173 - выявлены в моче пациенток с тяжелой ПЭ. При этом 138 пептидов мочи присутствуют только в контрольных образцах (физиологически нормально протекающая беременность). Пептиды, с высокой степенью достоверности выделяющие группу ПЭ от группы с физиологически протекающей беременностью, являются в основном фрагментами а-цепи коллагена I и III типов и а-цепи фибриногена I типа. Из этой группы можно выделить подгруппу из 6 пептидов - фрагментов а-цепи фибриногена и галогенов (I и III типов), а также уромодулин, позволяющие со 100% диагностической достоверностью определять развитие тяжелой ПЭ. Таким образом, проведенные исследования позволяют утверждать, что анализ эндогенных пептидов мочи беременных женщин может быть успешно использован для диагностики и прогнозирования ПЭ.
3. Роль цистатина-С (Cys-C ) в ранней диагностике ПЭ
Исследования показали, что уровень Cys-C является более точным критерием почечного повреждения даже по сравнению с традиционным маркером - креатинином [50]. В отличие от креати-нина, на темп синтеза Cys-C не влияют такие факторы, как возраст, пол, мышечная масса, характер питания, наличие воспалительных реакций. Хотя креатинин и является наиболее широко используемым биомаркером функции почек, его информативность на ранней стадии почечной дисфункции сомнительна [51; 52], поэтому поиск иных маркеров почечной недостаточности является актуальным. Одним из них может быть Cys-C, продемонстрировавший более высокую диагностическую ценность в сравнении с креатинином и мочевой кислотой, что позволяет позиционировать его в качестве предиктора стадии перехода между нормальными адаптивными почечными изменениями и ПЭ [53; 54; 55].
Обобщая вышеизложенное, можно сделать вывод о значительном интересе исследователей к поиску высокочувствительных и специфичных предикторов ранних проявлений ПЭ. Анализ предложенных в данном обзоре работ показал высокий диагностический потенциал большого числа биомаркеров, особенно при объединении их в группы и сочетании с инструментальными и клиническими методами обследования. Однако стадийность течения гестационных гипертензивных наруше-
ний, гетерогенность патологии и неоднородность коморбидного фона изучаемой группы пациенток требуют проведения дальнейших исследований, связанных с конкретизацией ожиданий от прогностического потенциала различных биомаркеров и определением точной сферы использования каждого предиктора не только развития преэклампсии, но и вероятности развития осложнений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yi HY, Jeong SY, Kim SH, Kim Y, Choi SJ, Oh SY, Roh CR, Kim JH. Indications and characteristics of obstetric patients admitted to theintensive care unit: a 22-year review in a tertiary care center. Obstet Gynecol Sci. 2018;61(2):209-219.
2. Katsuragi S, Tanaka H, Hasegawa J, Nakamura M, Kanayama N, Nakata M, Murakoshi T, Yoshimatsu J, Osato K, Tanaka K, Sekizawa A, Ishiwata I, Ikeda T. Analysis of preventability of hypertensive disorder in pregnancy-related maternal death using the nationwide registration system of maternal deaths in Japan. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(16):2097-2104.
3. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012;36(1):56-9.
4. Lisonkova S, Sabr Y, Mayer C, Young C, Skoll A, Joseph KS. Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2014;124(4):771-81.
5. Gupta AK. Hypertensive Disorders in Pregnancy and the Risk of Cardiovascular Disease: A Need for Postpartum Strategies for the Primary Prevention. J Am Heart Assoc. 2018;7: e009648.
6. Panaitescu AM, Baschat AA, Akolekar R, Syngelaki A, Nicolaides KH. Association of chronic hypertension with birth of small-for-gestational-age neonate. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;50(3):361-366.
7. Ходжаева З.С., Холин А.М., Вихляева Е.М. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы пато-биологии и клиническая практика. Акушерство и гинекология. 2013;10:4-11.
8. Воднева Д.Н., Романова В.В., Дубова Е.А., Павлов К.А., Шмаков Р.Г., Щеголев А.И. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней ПЭ. Акушерство и гинекология. 2014;2:35-40.
9. Ходжаева З.С., Акатьева А.С., Холин А.М., Сафонова А.Д., Вавина О.В., Муминова К.Т. Молекулярные детерминанты развития ранней и поздней ПЭ. Акушерство и гинекология. 2014;6:14-9.
10. Valensise H, Vasapollo B, Gagliardi G, Novelli GP. Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease. Hypertension. 2011;52(5):873-80.
11. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011;204(3):193-201.
12. Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Гончарова Е.А., Ходжаева З.С., Вавина О.В. Маркеры пре-эклампсии в I в II триместрах беременности. Проблемы репродукции. 2012;3:83-7.
13. Perni U., Cristina Sison C., Sharma V., Helseth G., Hawfield A., Suthanthiran M., August P. Angiogenic factors in superimposed preeclampsia. A longitudinal study of women with chronic hypertension during pregnancy. Hypertension. 2012;59:740-746.
14. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. Br. Med. J. 2011;330:565-75.
15. Duhig K., Vandermolen B., Shennan A. Recent advances in the diagnosis and management of pre-eclampsia. F1000 Faculty Rev. 2018;2:242.
16. Ukah U.V., De Silva D.A., Payne B., Magee L.A., Hutcheon J.A., Brown H., Ansermino J.M., Lee T., von Dadelszen P. Prediction of adverse maternal outcomes from pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy: A systematic review. Pregnancy Hypertens. 2018;11:115-123.
17. Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Логинова Н.С., Колодько В.Г., Насонова Д.М., Хасьянова З.Ш. Плацентарный фактор роста и fms-подобная тироксиназа-1 как маркеры преэклампсии в динамике беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2013;8:14-7.
18. Стародубцева Н.Л., Попов И.А., Николаев Е.Н., Иванец Т.Ю., Алексеева М.Л., Логинова Н.С., Николаева А.В., Вагина О.В., Сухих Г.Т. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностики преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2013;2:10-7.
19. Сидорова И.С., Никитина Н.А. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015;1:72-8.
20. Burger D., Touyz R.M. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells. J. Am. Soc. Hypertens. 2012;6(2):85-99.
21. Buhimschi C.S., Norwitz E.R., Funai E., Richman S., Guller S., Lockwood C.J., Buhimschi I.A. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(3):734-41.
22. Yildirim Z.K., Sumnu А., Bademler N., Kilic E., Sumnu G.,Karadag S., Gursu M., OzelA., Batmaz C., Ates S., Dane S., Ozturk S. Soluble TNF-like weak inducer of apoptosis as a new marker in preeclampsia: a pilot clinical study. Disease Markers. 2016;2016:5930589.
23. Sharma K., Singh R., Kumar M., Gupta U., Rohil V., Bhattacharjee J. First-trimester inflammatory
markers for risk evaluation of pregnancy hypertension. J Obstet Gynaecol India. 2018;68(1):27-32.
24. Gupta M., Feinbergb B.B., Burwicka R.M. Thrombotic microangiopathies of pregnancy: Differential diagnosis. Pregnancy Hypertension. 2018;12:29-34.
25. Sun F., Qian W., Zhang Ch., Fan J.-X., Huang H.-F. Correlation of maternal serum homocysteine in the first trimester with the development of gestational hypertension and preeclampsia. Med Sci Monit. 2017; 23: 5396-5401.
26. Гребенник Т. К., Павлович С. В. Возможности прогнозирования преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2011;6:4-6.
27. Park J., Cha D.H., Lee S.J., Kim Y.N., Kim Y.H., Kim K.P. Discovery of the serum biomarker proteins in severe preeclampsia by proteomic analysis. Exp. Mol. Med. 2011;43(7):427-35.
28. Liu C., Zhang N., Yu. H., Chen Y., Liang Y., Deng H., Zhang Z. Proteomic analysis of human serum for finding pathogenic factors and potential biomarkers in preeclampsia. Placenta. 2011;32(2):168-174.
29. Sachan R., Patel M.L., Dhiman S., Gupta P., Sachan P., Shyam R. Diagnostic and prognostic significance of serum soluble endoglin levels in preeclampsia and eclampsia. Adv Biomed Res. 2016;5:119.
30. Муминова К.Т., Вавина О.В., Полушкина Е.С., Иванец Т.Ю., Беззубенко Ю.В., Строкова С.О., Шмаков Р.Г., Ходжаева З.С. Поиск новых маркеров преэклампсия. Акушерство и гинекология. 2016; 7:41-45.
31. Nicolaides K.H., Bindra R., Turan O.M., Chefetz I., Sammar M., Meiri H., Tal J., Cuckle H.S. A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia combining serum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006; 27(1):13-7.
32. Spencer K., Yu C.K., Savvidou M., Papageorghiou A.T., Nicolaides K.H. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler ultrasonography and maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A, free beta-human chorionic gonadotropin, activin A and inhibin A at 22 to 24 weeks' gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006;27:658-63.
33. Rocha-Penha L., Caldeira-Dias M., Tanus-Santos J.E., Carvalho Cavalli R., Sandrim V.C. Myeloperoxidase in Hypertensive Disorders of Pregnancy and Its Relation With Nitric Oxide. Hypertension. 2017; 69: 1173-1180.
34. Molvarec A., Ibolya C., Janos S., Janos R. Increased circulating interleukin-17 levels in preeclampsia. Journal of Reproductive Immunology. 2015; 112: 53-57.
35. Indira A.-F., Prieto B., Rodriguez V., Ruano Y., Escudero A.I., Alvarez F.V. N-terminal pro B-type natriuretic peptide and angiogenic biomarkers in
the prognosis of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Clinica Chimica Acta. 2016;463:150-157.
36. Giannubilo S.R., Cecchi S., Tidu E., Ciavattini A. Maternal NT-proBNP in chronic hypertensive pregnancies and superimposed preeclampsia. International journal of cardiology. 2014;176(3):1227-29.
37. Matyal R., Skubas N.J., Shernan S.K., Mahmood F. Perioperative assessment of diastolic dysfunction. Anesth Analg. 2011;113:449-472..
38. Afshani N, Dyer R.A., Moustaqim-Barrette A., Biccar B.M., Rodseth R.N. Utility of B-type natriuretic peptides in preeclampsia: a systematic review. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2013;22(2):96-103.
39. Бурлев А.В., Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Шифман Е.М. Оксидативный стресс в периопера-ционном периоде кесарева сечения. Анестезиология и реаниматология. 2014;6:23-29.
40. Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. Современные представления о патогенезе поражения почек при преэклампсии. Акушерство. 2015;8:12-17.
41. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. M.: ГЭОТАР-Медиа; 2016.
42. Treviño-Becerra A. Uric Acid: The Unknown Uremic Toxin. Contrib Nephrol. 2018;192:25-33.
43. Brien M.E., Duval C., Palacios J., Boufaied I., Hudon-Thibeault A.A., Nadeau-Vallée M., Vaillancourt C., Sibley C.P., Abrahams V.M., Jones R.L., Girard S. Uric Acid Crystals Induce Placental Inflammation and Alter Trophoblast Function via an IL-1-Dependent Pathway: Implications for Fetal Growth Restriction. J Immunol. 2017; 198 (1): 443-451.
44. Stodle G.S., Silva G.B., Tangeras L.H., Gierman L.M., Nervik I., Dahlberg U.E., Sun C., Aune M.H., Thomsen L.C.V., Bjjrge L., Iversen A.C. Placental inflammation in pre-eclampsia by Nod-like receptor protein (NLRP)3 inflammasome activation in trophoblasts. Clin Exp Immunol. 2018;193(1):84-94.
45. Moreno Santillan A.A., Briones Garduño J.C., Diaz de Leon Ponce M.A. Uric Acid in Pregnancy: New Concepts. Contrib Nephrol. 2018;192:110-115.
46. Наволоцкая В.К., Ляшко Е.С., Шифман Е.М., Куликов А.В., Арустамян Р.Р., Пылаева Н.Ю. Мочевая кислота - «новый» старый маркер реэ-клампсии и ее осложнений (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2018;24(4):94-101.
47. Бурлев А.В., Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Сокологорский С.В., Шифман Е.М. Ангиогенные факторы роста в спинномозговой жидкости беременных при комбинированной спинально-эпиду-ральной анестезии при плановой операции кесарева сечения. Анестезиология и реаниматология. 2012;6:39-44.
48. Бурлев А.В., Бурлев В.А., Шифман Е.М., Ильясова Н.А. Сухих Г.Т. Таргетные эффекты ан-
гиогенно-воспалительного стресса у пациенток в периоперационном периоде при регионарной и общей анестезии плановой операции кесарева сечения. Акушерство и гинекология. 2012;8(2):33-41.
49. Стародубцева Н.Л., БугроваА.Е., КононихинА.С., Вавина О.В., Широкова В.А., Наумов В.А., Гаранина И.А., Лагутин В.В., Попов И.А., Логинова Н.С., Ходжаева З.С., Франкевич В.Е., Николаев Е.Н., Сухих Г.Т. Возможность прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи. Акушерство и гинекология. 2015;6:46-52.
50. Niraula A., Lamsal M., Baral N., Majhi Sh., Ahmed Khan S., Basnet P., Dahal K. Cystatin-C as a marker for renal impairment in preeclampsia. Journal of Biomarkers. 2017;2017:7406959.
51. Eiland E., Nzerue C., Faulkner M. Preeclampsia 2012. Journal of Pregnancy. 2012; 2012: 586578.
52. Sumithra K., Vibha C., Vishwanath H. L. Study of Serum cystatin C in Preeclampsia. Int J Curr Res. 2013;5(10):2994-2996.
53. Lamb E.J., Price C.P. Kidney Function Tests. Teitz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 5th. Philadelphia, Pa, USA: Elsevier Publishers; 2013; pp. 669-707.
54. Guo H.-X., Wang C.-H., Li Z.-Q., Gong S.-P., Zhou Z.-Q., Leng L.-Z., Zhong M. The application of serum cystatin C in estimating the renal function in women with preeclampsia. Reproductive Sciences. 2012;19(7):712-717.
55. Risch M., Purde M.-T., Baumann M., Mohaupt M., Mosimann B., Renz H., Raio L., Surbek D., Risch L. High first-trimester maternal blood cystatin C levels despite normal serum creatinine predict pre-eclampsia in singleton pregnancies. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2017; 77 (8): 634-643.
REFERENCES
1. Yi HY, Jeong SY, Kim SH, Kim Y, Choi SJ, Oh SY, Roh CR, Kim JH. Indications and characteristics of obstetric patients admitted to theintensive care unit: a 22-year review in a tertiary care center. Obstet Gynecol Sci. 2018;61(2):209-219.
2. Katsuragi S, Tanaka H, Hasegawa J, Nakamura M, Kanayama N, Nakata M, Murakoshi T, Yoshimatsu J, Osato K, Tanaka K, Sekizawa A, Ishiwata I, Ikeda T. Analysis of preventability of hypertensive disorder in pregnancy-related maternal death using the nationwide registration system of maternal deaths in Japan. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(16):2097-2104.
3. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin Perinatol. 2012;36(1):56-9.
4. Lisonkova S, Sabr Y, Mayer C, Young C, Skoll A, Joseph KS. Maternal morbidity associated
with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2014;124(4):771-81.
5. Gupta AK. Hypertensive Disorders in Pregnancy and the Risk of Cardiovascular Disease: A Need for Postpartum Strategies for the Primary Prevention. J Am Heart Assoc. 2018;7:e009648.
6. Panaitescu AM, Baschat AA, Akolekar R, Syngelaki A, Nicolaides KH. Association of chronic hypertension with birth of small-for-gestational-age neonate. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;50(3):361-366.
7. Hodzhaeva ZS, Kholin AM, Vikhlyaeva EM. Early and late preeclampsia: a paradigm pathobiology and clinical practice. Akusherstvo i ginekologiya. 2013;10:4-11 (In Russ)..
8. Vodneva DN, Romanova VV, Dubova EA, Pavlov KA, Shmakov RG, Shchegolev AI. The clinical and morphological features of early- and late-onset preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2014;2:35-40 (In Russ)..
9. Khodjaeva ZS, Akateva AS, Choline AM, Safonov AD, Wavin OV, Muminova KT. Molecular determinants of early and late preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2014;6:14-9 (In Russ)..
10. Valensise H, Vasapollo B, Gagliardi G, Novelli GP. Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease. Hypertension. 2011;52(5):873-80.
11. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011;204(3):193-201.
12. Ivanets TYu, Alekseeva ML, Goncharova EA, Khodzhaeva ZS, Vavina OV. Preeclampsia markers in I and II trimesters of pregnancy. Problemy reproduktsii. 2012;3:83-87 (In Russ)..
13. Perni U, Cristina Sison C, Sharma V, Helseth G, Hawfield A, Suthanthiran M, August Ph. Angiogenic factors in superimposed preeclampsia. A longitudinal study of women with chronic hypertension during pregnancy. Hypertension. 2012;59:740-746.
14. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. Br. Med. J. 2011; 330:565-75.
15. Duhig K, Vandermolen B, Shennan A. Recent advances in the diagnosis and management of preeclampsia. F1000 Faculty Rev. 2018;2:242.
16. Ukah UV, De Silva DA, Payne B, Magee LA, Hutcheon JA, Brown H, Ansermino JM, Lee T, von Dadelszen P. Prediction of adverse maternal outcomes from pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy: A systematic review. Pregnancy Hypertens. 2018;11:115-123.
17. Ivanets TYu, Alekseyeva ML, Loginova NS, Kolodko VG, Nasonova DM, Khasiyanova ZSh. The placental growth factor and fmssimilar tyrosine kinase-1 asmarkers of preeclampsy. Klinicheskaya laboratornaya diagnostic. 2013;8:14-7 (In Russ)..
18. Starodubtseva NL, Popov AA, Nikolayev EN, Ivanets TYu, Alekseyeva ML, Loginova NS, Nikolaeva AV, Vavina OV, Sukhikh GT. Search for reproducible biomarkers for the diagnosis of preeclmpsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2013;2:10-7 (In Russ)..
19. Sidorova IS, Nikitina NA. Features of the pathogenesis of endotheliosis in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2015;1:72-8 (In Russ)..
20. Burger D, Touyz RM. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells. J. Am. Soc. Hypertens. 2012;6(2):85-99.
21. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2005;192(3):734-41.
22. Yildirim ZK, Sumnu A, Bademler N, Kilic E, Sumnu G,Karadag S, Gursu M, OzelA, Batmaz C, Ates S, Dane S, Ozturk S. Soluble TNF-like weak inducer of apoptosis as a new marker in preeclampsia: a pilot clinical study. Disease Markers. 2016;2016:5930589.
23. Sharma K, Singh R, Kumar M, Gupta U, Rohil V, Bhattacharjee J. First-trimester inflammatory markers for risk evaluation of pregnancy hypertension. J Obstet Gynaecol India. 2018;68(1):27-32.
24. Gupta M, Feinbergb BB, Burwicka RM. Thrombotic microangiopathies of pregnancy: Differential diagnosis. Pregnancy Hypertension. 2018;12:29-34.
25. Sun F, Qian W, Zhang Ch, Fan J-X, Huang H-F. Correlation of maternal serum homocysteine in the first trimester with the development of gestational hypertension and preeclampsia. Med Sci Monit. 2017;23:5396-5401.
26. Grebennik TK, Pavlovich SV. The possibilities of prediction of preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2011;6:4-6 (In Russ)..
27. Park J, Cha DH, Lee SJ, Kim YN, Kim YH, Kim KP. Discovery of the serum biomarker proteins in severe preeclampsia by proteomic analysis. Exp. Mol. Med. 2011;43(7):427-35.
28. Liu C, Zhang N, Yu H, Chen Y, Liang Y, Deng H, Zhang Z. Proteomic analysis of human serum for finding pathogenic factors and potential biomarkers in preeclampsia. Placenta. 2011;32(2):168-174.
29. Sachan R, Patel ML, Dhiman S, Gupta P, Sachan P, Shyam R. Diagnostic and prognostic significance of serum soluble endoglin levels in preeclampsia and eclampsia. Adv Biomed Res. 2016;5:119.
30. Muminova KT, Ivanets TYu, Shmakov RG, Khodzhaeva ZS, Vavina OV. Search for new markers for preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya. 2016;7:41-45 (In Russ)..
31. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, Chefetz I, Sammar M, Meiri H, Tal J, Cuckle HS. A novel approach to first-trimester screening for early pre-eclampsia
combining serum PP-13 and Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006;27(1):13-7.
32. Spencer K, Yu CK, Savvidou M, Papageorghiou AT, Nicolaides KH. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler ultrasonography and maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A, free beta-human chorionic gonadotropin, activin A and inhibin A at 22 to 24 weeks' gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006;27:658-63.
33. Rocha-Penha L, Caldeira-Dias M, Tanus-Santos JE, Carvalho Cavalli R, Sandrim VC. Myeloperoxidase in Hypertensive Disorders of Pregnancy and Its Relation With Nitric Oxide. Hypertension. 2017;69:1173-1180.
34. Molvarec A, Ibolya C, Janos S, Janos R. Increased circulating interleukin-17 levels in preeclampsia. Journal of Reproductive Immunology. 2015;112:53-57.
35. Indira A-F, Prieto B, Rodriguez V, Ruano Y, Escudero AI, Alvarez FV. N-terminal pro B-type natriuretic peptide and angiogenic biomarkers in the prognosis of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia. Clinica Chimica Acta. 2016;463:150-157.
36. Giannubilo SR, Cecchi S, Tidu E, Ciavattini A. Maternal NT-proBNP in chronic hypertensive pregnancies and superimposed preeclampsia. International journal of cardiology. 2014;176(3):1227-29.
37. Matyal R, Skubas NJ, Shernan SK, Mahmood F. Perioperative assessment of diastolic dysfunction. Anesth Analg. 2011;113:449-472.
38. Afshani N, Dyer RA, Moustaqim-Barrette A, Biccar BM, Rodseth RN. Utility of B-type natriuretic peptides in preeclampsia: a systematic review. International Journal of Obstetric Anesthesia. 2013;22(2):96-103.
39. Burlev AV, Burlev VA, Il'iasova NA, Shifman EM. Oxidative stress in perioperative period of cesarean section. Anesteziol Reanimatol. 2014;59(6):23-8 (In Russ).
40. Merkusheva LI, Kozlovskaya NL. Current ideas on the pathogenesis of renal injury in preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya. 2015;8:12-17 (In Russ)..
41. Muhin NA. Nefrologija. Nacional'noe rukovodstvo. M.:GJeOTAR-Media; 2016 (In Russ)..
42. Trevino-Becerra A. Uric Acid: The Unknown Uremic Toxin. Contrib Nephrol. 2018;192:25-33.
43. Brien ME, Duval C, Palacios J, Boufaied I, Hudon-Thibeault AA, Nadeau-Vallee M, Vaillancourt C, Sibley CP, Abrahams VM, Jones RL, Girard S. Uric Acid Crystals Induce Placental Inflammation and Alter Trophoblast Function via an IL-1-Dependent Pathway: Implications for Fetal Growth Restriction. J Immunol. 2017;198(1):443-451.
44. Stodle GS, Silva GB, Tangeras LH, Gierman LM, Nervik I, Dahlberg UE, Sun C, Aune MH, Thomsen LCV, Bjjrge L, Iversen AC. Placental inflammation in
pre-eclampsia by Nod-like receptor protein (NLRP)3 inflammasome activation in trophoblasts. Clin Exp Immunol. 2018; 193(1):84-94.
45. Moreno Santillan AA, Briones Garduño JC, Diaz de Leon Ponce MA. Uric Acid in Pregnancy: New Concepts. Contrib Nephrol. 2018;192:110-115.
46. Navolotskaya VK, Lyashko ES, Shifman EM, Kulikov AV, Arustamyan RR, Pylaeva NYu. Uric acid is the «new» old marker of preeclampsia and its complications (review of the literature). Problemy reproduktsii. 2018;24(4):94-101 (In Russ)..
47. Burlev AV, Burlev VA, Ilyasova NA, Sokologorsky SV, Shifman EM. Angiogenic growth factors in the ceresbropinal liquid of pregnant women during planned cesarean section under combined spinal-epidural anaesthesia. Anesthesiology and Reanimatology. 2012;6:39-44m (In Russ)..
48. Burlev A.V., Burlev V.A., Shifman E.M., Ilyasova N.A., Sukhikh G.T. Target effects of angiogenic and inflammatory stress in patients during perioperative regional and general anesthesia for elective cesarean section. Akusherstvo i ginekologiya. 2012;8(2):33-41 (In Russ)..
49. Starodubceva NL, Bugrova AE, Kononikhin AS, Vavina OV, Shirokova VA, Naumov VA, Garanina IA, Lagutin VV, Popov IA, Loginova NS, Hodzhaeva ZS, Frankevich VE, Nikolaev EN, Sukhikh GT. The ability to predict and early diagnose of preeclampsia on thepeptide profile of urine. Akusherstvo i ginekologiya. 2015;6:46-52 (In Russ)..
50. Niraula A, Lamsal M, Baral N, Majhi Sh, Ahmed Khan S, Basnet P, Dahal K. Cystatin-C as a marker for renal impairment in preeclampsia. Journal of Biomarkers. 2017;2017:7406959.
51. Eiland E, Nzerue C, Faulkner M. Preeclampsia 2012. Journal of Pregnancy. 2012;2012:586578.
52. Sumithra K, Vibha C, Vishwanath H L. Study of Serum cystatin C in Preeclampsia. Int J Curr Res. 2013;5(10):2994-2996.
53. Lamb EJ, Price CP. Kidney Function Tests. Teitz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 5th. Philadelphia, Pa, USA: Elsevier Publishers;2013;pp. 669-707.
54. Guo H-X, Wang C-H, Li Z-Q, Gong S-P, Zhou Z-Q, Leng L-Z, Zhong M. The application of serum cystatin C in estimating the renal function in women with preeclampsia. Reproductive Sciences. 2012;19(7):712-717.
55. Risch M, Purde M-T, Baumann M, Mohaupt M, Mosimann B, Renz H, Raio L, Surbek D, Risch L. High first-trimester maternal blood cystatin C levels despite normal serum creatinine predict pre-eclampsia in singleton pregnancies. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2017;77(8):634-643.https://doi.org/10.1080/00365513.2017.1393692
